今月（2019年12月）4日から7日まで米国カリフォルニア州サンディエゴで開催された第12回アルツハイマー病臨床試験会議（Clinical Trials on Alzheimer’s Disease: CTAD）にて、エーザイとバイオジェンが共同開発中のアルツハイマー病治療薬「アデュカヌマブ」の臨床試験の詳細データが公表され、話題になっています。（注：この結果に基づき、2020年の早い段階で新薬承認申請を予定しているとのこと）　

 

また、この国際学会では、エーザイとシスメックスが共同開発中の血液によるアルツハイマー病の診断法についても報告されたようで、興味深く思っています。早期診断と早期治療はセットで考えるべきであり、早期に異常（アルツハイマー病）を検知できたならば、治療の効果も高まるであろうからです。

 

カフェストにも、最新動向として書き留めておきたいと思います。

アルツハイマー病治療薬「アデュカヌマブ」に関する記事

・エーザイが大幅に3日続伸、新アルツハイマー薬の詳細データ公表｜朝日新聞2019年12月6日付

・認知機能低下の進行遅く　米製薬・エーザイ新薬の開発｜日本経済新聞2019年12月6日付（有料会員限定）

・アルツハイマー新薬候補、認知機能の低下２割抑える…米企業報告｜読売新聞2019年12月11日付

血液によるアルツハイマー病診断法に関する記事

・アルツハイマー病の早期診断に道　シスメックス｜日本経済新聞2019年12月9日付（有料会員限定）

・アルツハイマー病、血液診断に道｜日本経済新聞2019年12月10日付（有料会員限定）

「アデュカヌマブ」と血液診断に関する国際学会で報告された結果

研究開発の深部に立ち入る力は十分にはないのですが、理解できる範囲で、内容を確認しました。

 

アルツハイマー病治療薬「アデュカヌマブ」の臨床試験の経過と結果

 

研究結果についての補足①―想定されている因果関係―

今回の研究結果は、「認知機能の悪化が抑制されたこと」と、「脳内からアミロイドβが減少したこと」が同時に起こったという結果ですが、「脳内からアミロイドβが減少したから、認知機能低下の進行が遅くなった」と、２つの間に因果を想定して、結果は理解されているものと思います。

研究結果についての補足②―アミロイド仮説（復習）―

この因果関係は、以前の記事で紹介したとおり、アルツハイマー病の病理に関するアミロイド仮説に立脚しています。アミロイド仮説は以下のとおりです。

 

 

血液診断に関する解析の結果

概説

脳内のアミロイドの状態を把握するためには、現在は、アミロイドPETと脳脊髄液の検査を行いますが、今回の報告において、血液での検査結果と、アミロイドPETに基づく判定結果との間に関連性が認められました。このことは、アミロイドPETでの判定を、血液検査で代替できる可能性を示しています。

研究結果についての補足①―アミロイドPETと脳脊髄液の検査―

PET（ポジトロン断層撮影）は、放射性薬物を体内に取り込ませ、放出される放射線を特殊なカメラでとらえて「脳の働き」を画像化します。ブドウ糖や酸素の代謝の状況を確認でき、脳内のアミロイド凝集状況を検出できます。しかし、PETの検査ができる病院・施設は限られているほか、アルツハイマー病の診断を目的とする場合に、自由診療扱いになり、高価である（ある病院の事例ですが、14万ほどかかります）という課題がありました。

 

また、脳脊髄液を採取するには、腰椎穿刺（ようついせんし）と呼びますが、背中から針を刺して採取します。痛め止めの麻酔をします。こちらは、痛みなど身体への負担が高いという課題がありました。

研究結果についての補足②―脳脊髄液の検査の考え方―

アミロイドβは、40個前後のアミノ酸がつながったタンパク質ですが、複数種類があります。アミノ酸が40個のアミロイドβ1-40と、42個のアミロイドβ1-42（注：1-40、1-42はβの右下に記載する書き方もあります。）の比率（適宜、Aβ1-42/Aβ1-40と略する）―とりわけ、脳脊髄液中におけるこの比率（Aβ1-42/Aβ1-40）―が、アミロイドPETの結果と高い相関を示すことが知られており、脳脊髄液中におけるこの比率が、脳内のアミロイドの状態の把握に活用されていました。

 

今年の7月に開催されたアルツハイマー病協会国際会議にても、今回の国際学会の報告でも、血液中の２つのアミロイド比率（Aβ1-42/Aβ1-40）と、脳脊髄液の中のこの比率（Aβ1-42/Aβ1-40）との間に関連性―血液中のこの比率が高い（低い）場合に、脳脊髄液中のそれも高い（低い）という関連性―が確認されています。

今回の国際学会での報告内容とその可能性について

今回の国際学会で報告された、血液での検査結果と、アミロイドPETに基づく判定結果との間の関連性とは、血液中の２つのアミロイド比率（Aβ1-42/Aβ1-40）と、アミロイドPETに基づく判定結果との関連性ということです。よって、（総合すると）アミロイドPETに基づく判定結果、脳脊髄液中のAβ1-42/Aβ1-40、血液中のAβ1-42/Aβ1-40―これらの３者の間には互いに関連性が認められ、３者のうちのどれかの結果が得られれば、他の２つの結果も予想できるという議論につながります。

血液検査（血液診断）に関する解析のまとめ

 

 

コメント①―「アデュカヌマブ」の試験結果について―

アルツハイマー病治療薬「アデュカヌマブ」の試験では、脳内のアミロイドの減少と、（表面に現れる）認知機能の悪化抑制との関連性が検討されています。これは18カ月間の試験期間があり、この期間の中での各被検者における、脳内のアミロイドの変化と、認知機能の変化との間に関連性―アミロイドが減り、認知機能の悪化が抑制された―が認められたという結果でした。

 

一方、以前の記事で記したとおり、アメリカの修道女678名を対象とした研究で、修道女が亡くなった時に脳を解剖した結果から、脳内の状態と、認知機能の低下との関係に、（個別に見れば）個体差が認められていることも知られています。つまり、脳内でアルツハイマー病が進行していても、認知機能に異常がなかったという人がいましたし、逆に、脳内でアルツハイマー病が進行していなくても、認知機能が低下している人がいました。

 

後者の修道女を対象とした研究からは、脳内のアミロイドβの状態ですべてが決まることはなく、個体差―認知機能の低下が認められた場合の脳内のアミロイドβの多寡における差、あるいは、アミロイドβの蓄積が認められた場合の認知機能の低下の程度の差―があるものと思われます。しかし、「アデュカヌマブ」の試験結果は、ひとりの個人におけるアミロイドβが多い状態と、少ない状態とでは、少ない状態の方が、認知機能の悪化が抑制されることを示唆する結果と言えます。垢を落とすというように、脳内のゴミと比喩されるアミロイドβがたまってしまったならば、取り除いた方が良いのではないかと思わされる結果であったと言えます。（注：１つの試験では認知機能の悪化を抑制できましたが、別の試験では抑制できなかったという結果も公表はされており、１つの試験の結果からの過剰な期待は慎むべきではあります。）

コメント②―血液診断による解析結果について―

繰り返しになりますが、アルツハイマー病治療薬「アデュカヌマブ」の試験では、脳内のアミロイドが減り、認知機能の悪化が抑制されたという結果が得られました。脳内の状態、及び、症状の２つで変化があったということでした。

 

一方、柳澤勝彦氏へのインタビュー記事（←リンクあり）に示されているとおり、アルツハイマー病患者の脳では、認知機能低下が起こる20～30年前から変化が始まっていると言われていることを踏まえると、診断にあたっては、症状としては変化がなくても、脳内で起こっている変化を捉えることが求められます。2018年に米国食品医薬品局（FDA）が出した声明では、PET検査などのバイオマーカーの変化が認められれば、症状の変化の有無によらず、薬を承認する方針に変わったということです。（注：バイオマーカーは、血液や尿などの体液や組織に含まれる、タンパク質や遺伝子などの病気の変化や治療に対する反応に相関し、指標となるもののことです。）

 

治療を目指した場合は２つが同時に変化することを評価していますが、診断を目指した場合は、２つのうち１つが変化する（これも、残りの１つが現在で変化は見られずとも、未来には変化する―認知機能の低下という症状があらわれる―だろうと見込んでいる）ことを評価をしており、目標が治療なのか診断なのかで違いがあることが確認できます。

 

今後の動向にさらに注目してまいります。

 

（文：星野 周也）